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Blog Navigating ER+ HER2- Webinar Series sulla diagnosi precoce del cancro al seno

Personalizzare il trattamento per le pazienti in premenopausa – C’è ancora un ruolo per i test di espressione genica?

Presentatori:

Michalis Kontos, Professore di Chirurgia Mammaria e Generale presso l’Università Nazionale e Kapodistrian di Atene e Dott.ssa Med. Evelyn Klein, Klinik und Polyklinik für Frauenheilkunde presso l’Università Tecnica di Monaco di Baviera.

Introduzione:

Il cancro al seno è una malattia biologicamente eterogenea, soprattutto nel sottotipo di cancro al seno positivo ai recettori ormonali (HR+) in stadio precoce e negativo all’HER2. Sebbene il cancro al seno ER+/Her2 abbia una prognosi complessivamente migliore rispetto al cancro al seno Her2-arricchito o al TNBC, esistono comunque sottotipi molecolari che differiscono significativamente nella prognosi.¹.

Presentazione della causa:

Il dottor Klein ha illustrato un caso di una donna in premenopausa di 41 anni presentatasi nel luglio 2013 con una lesione di 13 mm nella mammella sinistra, rilevata durante una routine di screening ecografico. Le immagini (mammografia e ecografia) hanno mostrato una lesione vicino al muscolo pettorale nel quadrante esterno superiore, senza evidenza clinica o ecografica di coinvolgimento dei linfonodi axillari.

La biopsia core rivelò un carcinoma ductale invasivo di grado 2, positivo ai recettori ormonali (ER 100%, PR 80%) e con un Ki-67 di 18%. La paziente sottopose a una chirurgia conservativa del seno con biopsia dei linfonodi sentinella. L’istologia evidenziò DCIS esteso e coinvolgimento dei margini, che portò a due ulteriori resezione (craniale e caudale), che non riuscirono comunque a ottenere margini chiari. Successivamente fu eseguita una mastectomia sottocutanea con ricostruzione a base di impianti.

La patologia finale ha evidenziato un carcinoma invasivo multifocale di grado 2 con DCIS estesa, margini ben delineati e micrometastasi in uno dei tre linfonodi sentinella (pN0(mi 1/3)). Lo stato dei recettori è stato aggiornato a ER 100%, PR 70%, HER2 1+, e Ki-67 25%.

Un test (EndoPredict EPclin) ha dato un punteggio a basso rischio di 2,2, corrispondente a un rischio di recidiva a distanza di 4% anni con la sola terapia endocrina. In base a questi risultati, il comitato multidisciplinare dei tumori ha raccomandato la terapia endocrina con tamoxifene per cinque anni.

La paziente ha assunto tamoxifene per poco più di cinque anni e, al momento dell'ultimo controllo nel giugno 2023, rimane asintomatica dieci anni dopo la diagnosi iniziale.

Evidenza scientifica per il test dell’espressione genica nelle donne in premenopausa:

Il professor Kontos ha spiegato che nelle pazienti in premenopausa le decisioni terapeutiche sono influenzate non solo dai fattori oncologici, ma anche dalle circostanze individuali della vita – tra cui i desideri di fertilità, le responsabilità familiari, l’impatto della chemioterapia sulla forma fisica e sul benessere generale, le interruzioni della carriera e le interazioni sociali. Spesso la chemioterapia viene percepita come più gravosa di un intervento chirurgico.

La stratificazione del rischio molecolare mediante analisi dell’espressione genica, in particolare utilizzando il punteggio EPclin (una combinazione di un punteggio molecolare di 12 geni e parametri clinici), è diventata uno strumento importante per la pianificazione del trattamento personalizzato. Le linee guida cliniche internazionali come ESMO3 o NCCN4 riconoscono che le pazienti in premenopausa, anche con malattia N1, possono presentare un basso rischio e quindi in alcuni casi non devono essere trattate con la chemioterapia in aggiunta al tamoxifene (TAM) o all’inibitore dell’aromatasi (AI) e alla soppressione della funzione ovarica (OFS). Oltre ai fattori clinico-patologici, sono raccomandate le firme genomiche come EndoPredict la FISH per determinare il rischio individuale di recidiva.^5,6

In uno studio di Constantinidou et al. (2022), 65% pazienti in premenopausa sono state classificate come EPclin a basso rischio. Questo gruppo presentava un tasso di recidiva a distanza a 10 anni significativamente inferiore (3%) rispetto al gruppo a alto rischio (24%), anche senza ricevere la chemioterapia. Un’analisi esplorativa ha inoltre indicato un potenziale beneficio della soppressione della funzione ovarica (OFS) solo nei pazienti a alto rischio di EPclin.⁷

Un'ulteriore conferma proviene da uno studio di coorte messicano che ha supportato la validità predittiva del punteggio EPclin8. Analogamente, lo studio GEICAM/9906 ha dimostrato risultati coerenti tra i pazienti in premenopausa e quelli in postmenopausa, anche nella malattia con positività ai linfonodi.⁹, Questo rafforza l’utilità delle decisioni terapeutiche guidate da EPclin.

Uno studio prospettivo condotto presso l'Università Tecnica di Monaco ha confermato ulteriormente questi risultati nella pratica clinica di routine.¹⁰. Tra i 368 pazienti con HR+/HER2- (33% in premenopausa), la mediana di follow-up è stata di 8,2 anni. La sopravvivenza libera da metastasi distanti (DMFS) a cinque anni è stata di 96,6% nel gruppo a basso rischio EPclin rispetto a 85,5% nel gruppo ad alto rischio (Hazard Ratio 2,21; p = 0,005). Interessante è che 67% dei pazienti ad alto rischio hanno ricevuto la chemioterapia adjuvantale, il che consente di analizzare il potenziale beneficio della chemioterapia in questo studio. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia (DFS) a cinque anni nei pazienti ad alto rischio EPclin trattati con chemioterapia è stato di 89,1% rispetto ai pazienti ad alto rischio EPclin che non hanno ricevuto chemioterapia con un DFS di soli 68,9% (HR = 0,46; p = 0,036). Gli investigatori hanno anche valutato la correlazione tra la classe di rischio EPclin e la gradazione tumorale, la distribuzione di Ki-67, le dimensioni del tumore e lo stato nodale. Rilevato che c’era solo una correlazione debole con la gradazione tumorale (r = 0,348), con Ki-67 (r = 0,287) e con le dimensioni del tumore (r = 0,381) e una correlazione moderata (r = 0,465) con lo stato nodale. Gli autori hanno concluso che, in questa coorte, la classificazione EPclin a basso rischio era significativamente associata a un miglioramento della DFS in entrambi i sottotipi di Ki-67, indicando che EndoPredict fornisce una stima più precisa della prognosi rispetto a quella fornita dai sottotipi di Ki-67. Lo studio ha confermato il valore prognostico di EPclin sia nei sottogruppi pre-che post-menopausali.¹⁰.

Discussione con il pubblico:
La dottoressa Klein ha sottolineato ancora una volta che il gruppo di pazienti inclusi nel suo studio RWE (Evidence in Real-World Settings) è stato significativamente non rappresentativo della popolazione generale. Questa ampia inclusione ha consentito una comparazione diretta del valore prognostico della classificazione tumorale e del Ki-67 con quello dell’analisi genomica.

Qual è la sfida nel non somministrare la chemioterapia nei pazienti in premenopausa?
Perché alcuni medici sono ancora riluttanti ad escludere la chemioterapia in questi pazienti?

Questa riluttanza risulterebbe probabilmente da una persistente incertezza. Fino a pochi anni fa, il solo stato premenopausale implicava spesso una chiara indicazione per la chemioterapia. Inoltre, il Dott. Klein ha sottolineato che, sulla base dell’esperienza clinica, i pazienti in premenopausa presentano spesso una biologia tumorale più aggressiva. Data la loro lunga aspettativa di vita, la mentalità prevalente era trattarli con tutte le opzioni disponibili. Tuttavia, il paradigma sta gradualmente cambiando verso un approccio più equilibrato, considerando l’intensità del trattamento nel contesto del mantenimento della qualità di vita ottimale.

Durante la discussione, un membro del pubblico ha sollevato la questione della affidabilità degli esami dell’espressione genica nei pazienti in premenopausa con coinvolgimento dei linfonodi. In particolare, ha chiesto se gli esperti potessero fidarsi di un risultato a basso rischio in un tumore di stadio p2 con tre linfonodi positivi.

La dottoressa Klein ha risposto che aveva testato molti pazienti in premenopausa con un tumore al nodulo, ma non aveva mai riscontrato un risultato a basso rischio EPclin in un caso con N=3. Tuttavia, nei pazienti con solo un singolo linfonodo positivo (N=1), avrebbe totale fiducia nel risultato a basso rischio. In contrasto, la discussione è passata alla questione se la chemioterapia dovesse ancora essere raccomandata per un paziente clinicamente a rischio medio o elevato se il test genomico indica un alto rischio. La dottoressa Klein ha dichiarato che, in ogni caso, seguirà l'analisi genomica, poiché ha osservato ripetutamente che un profilo molecolare personalizzato fornisce una valutazione prognostica più accurata rispetto ai soli fattori clinico-patologici.

Conclusione:

In conclusione, il punteggio EPclin rimane un componente cruciale nel personalizzare la terapia adiuvante per le donne in premenopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- in stadio precoce. Consente di identificare meglio coloro che potrebbero beneficiare di un trattamento intensificato – inclusa la chemioterapia e la OFS – mentre aiuta a evitare un trattamento eccessivo nei pazienti a basso rischio. Tuttavia, oltre ai risultati molecolari, devono sempre essere prese in considerazione le preferenze individuali del paziente e le considerazioni relative alla qualità della vita.

Per ottenere ulteriori informazioni su questo argomento grazie alla interessante discussione dei nostri esperti, si prega di guardare la registrazione del webinar.

Personalizzare il trattamento nei pazienti in premenopausa: esiste ancora un ruolo per i test di espressione genica?

Riferimenti:

1. Pagani O, et al. J. of Clin Oncol. 2023 Prabhu et al.: Dissezionando l’eterogeneità biologica nel cancro al seno HER2 negativo positivo ai recettori ormonali, i marcatori dell’espressione genica identificano tumori indolenti all’interno della malattia in fase avanzata. Translational Oncology. 2017.
2. Pagani et al.: Egzemestano come adiuvante nella soppressione ovarica nel cancro al seno premestruale: follow-up a lungo termine dei trial COMBINED TEXT e SOFT. J Clin Oncol. 2023.
3. Loibl S. et al.: Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2023
4. Con citazione ai sensi delle Linee Guida cliniche NCCN in oncologia (NCCN Guidelines®) per il cancro al seno v.3.2025 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2025. Tutti i diritti riservati. Accesso al [17 luglio 2025]. Per visualizzare la versione più recente e completa delle linee guida, visitare NCCN.org.
5. Filipits M. et al.: A New Molecular Predictor of Distant Recurrence in ER-Positive, HER2-Negative Breast Cancer Adds Independent Information to Conventional Clinical Risk Factors. Clin. Cancer Res. 2011
6. Filipits et al.: Prediction of Distant Recurrence using EndoPredict among Women with ER+, HER2- Node- Positive and Node-Negative Breast Cancer Treated with Endocrine Therapy Only. Clin Cancer Res. 2019
7. Constantinidou A. et al.: Clinical Validation of EndoPredict in Pre-Menopausal Women with ER-Positive, HER2-Negative Primary Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2022
8. Vázquez-Juarez D. et al.: Follow-up di una coorte prospectiva di donne in premenopausa messicane con cancro al seno che hanno ricevuto trattamento adiuvante guidato con l'EndoPredict analisi. Cancer Res 2022
9. Martin M. et al: Convalida clinica del test EndoPredict in pazienti con tumore al seno ER+/HER2-, nodo-positive e trattate con chemioterapia: risultati dello studio GEICAM 9906. Breast Cancer Res. 2014
10. Klein, E. et al.: Dati sull'esito a lungo termine utilizzando l'EndoPredict aspartato come biomarcatore per la stratificazione del rischio e la decisione sulla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario precoce positivo ai recettori ormonali e HER2 negativo. Breast Cancer Res Treat. 2024

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