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Blog-Serie "Navigieren durch ER+ HER2- Brustkrebs im Frühstadium"

Die Behandlung von Frauen vor dem Wechsel zur Menopause – Gibt es noch eine Rolle für die Untersuchung der Genexpression?

Moderatoren:

Michalis Kontos, Professor für Brust- und Allgemeinmedizin an der Nationalen und Kapodistrianischen Universität Athen sowie PD Dr. med. Evelyn Klein, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde der Technischen Universität München.

Einleitung:

Brustkrebs ist eine biologisch heterogene Erkrankung, insbesondere bei der Subtypologie des frühen Stadiums mit positivem Hormonrezeptor (HR+) und HER2-negativen Brustkrebs. Obwohl bei ER+/Her2-positiven Brustkrebs eine insgesamt bessere Prognose zu verzeichnen ist als bei Her2-angereicherten oder TNBC, gibt es dennoch molekulare Untertypen, die sich hinsichtlich ihrer Prognose deutlich unterscheiden.¹.

Falldarstellung:

Dr. Klein zeigte ein Fallbeispiel einer 41-jährigen Frau in der Premenopause, die im Juli 2013 mit einer 13 mm großen Läsion in der linken Brust vorgestellt wurde, die während einer routinemäßigen sonographischen Untersuchung entdeckt wurde. Die Bildgebung (Mammographie und Sonographie) zeigte eine Läsion in der Nähe des Brustmuskels im oberen äußeren Quadranten ohne klinische oder sonographische Hinweise auf Beteiligung der axillären Lymphknoten.

Die Kernbiopsie ergab ein invasives zervikale Karzinom der 2. Stufe mit Hormonrezeptor-Positivität (ER 100%, PR 80%) und einem Ki-67-Wert von 18%. Die Patientin wurde mit einer brustchirurgischen Operation mit Sentinel-Lymphknotenbiopsie behandelt. Die Histologie zeigte eine ausgeprägte DCIS und betraf auch die Umrisse, was zwei erneute Operationen (knochenmarkseitig und caudal) erforderlich machte, die immer noch keine klaren Umrisse ergaben. Anschließend wurde eine subkutane Mastektomie mit implantatgestützter Rekonstruktion durchgeführt.

Die endgültige Pathologie ergab ein multifokales, grade 2 invasives Karzinom mit umfassender DCIS, klaren Grenzen und Mikrometastasen in einem der drei Warnknoten (pN0(mi 1/3)). Der Rezeptorstatus wurde auf ER 100%, PR 70%, HER2 1+, und Ki-67 25% aktualisiert.

Ein (EndoPredict EPclin)-Test ergab einen Risikobereich von 2,2, was einer 4%- Jahres-Risikoreduktion bei einer alleinigen endokriner Therapie entspricht. Basierend auf diesen Ergebnissen empfahl der multidisziplinäre Tumorrat eine fünfjährige Therapie mit Tamoxifen.

Die Patientin konsumierte Tamoxifen für etwas mehr als fünf Jahre und ist nach der letzten Nachuntersuchung im Sommer 2023 noch heute frei von der Krankheit, zehn Jahre nach der ursprünglichen Diagnose.

Wissenschaftliche Evidenz für die Genexpressionstests bei Frauen in der Prämenopause:

Professor Kontos erklärte, dass bei Patientinnen in der vormenopausalen Phase die Therapieentscheidungen nicht nur durch onkologische Faktoren, sondern auch durch individuelle Lebensumstände beeinflusst werden – einschließlich der Fruchtbarkeitswünsche, der familiären Pflichten, der Auswirkungen der Chemotherapie auf das Erscheinungsbild und das allgemeine Wohlbefinden, beruflichen Unterbrechungen und sozialen Kontakten. Oft wird Chemotherapie als belastender als eine Operation wahrgenommen.

Die molekulare Risikostratifizierung mithilfe von Genexpressionassays, insbesondere mithilfe des EPclin-Scores (eine Kombination aus einem 12-Gene-Molekularen Score und klinischen Parametern), ist zu einem wichtigen Instrument für die personalisierte Behandlung Planung geworden. Internationale klinische Leitlinien wie ESMO3 oder NCCN4 bestätigen, dass Patientinnen in der perimenopausalen Phase, selbst bei einer Erkrankung der Stufe N1, als risikoarm eingestuft werden können und somit Chemotherapie zusätzlich zu Tamoxifen (TAM) oder einem Aromatazinhibitor (AI) sowie einer Unterdrückung der Eierstockfunktion (OFS) vermieden werden kann. Neben klinisch-pathologischen Faktoren werden auch genomische Signaturen wie EndoPredict die HER2-Expression empfohlen, um das individuelle Wiedererkrankungsrisiko zu bestimmen.^5,6

In einer Studie von Constantinidou et al. (2022) wurden 65% Patientinnen in der Premenopause als EPclin-Patientinnen mit niedrigem Risiko eingestuft. Diese Gruppe hatte im Vergleich zur hochrisikoreichen Gruppe (24%) eine signifikant niedrigere 10-Jahres-rate für entfernte Rezidive ( 3%). Eine explorative Analyse deutete zudem auf einen möglichen Nutzen der Ovarialfunktionstörung (OFS) bei EPclin-Patientinnen mit hohem Risiko hin.⁷

Eine weitere Bestätigung stammt aus einer mexikanischen Kohortenstudie, die die vorhersagende Leistung des EPclin-Scores8 unterstrichen hat. Ebenso zeigte die GEICAM/9906-Studie konsistente Ergebnisse bei vor- und postmenopausalen Patientinnen, auch bei Knotenpositiven Erkrankungen.⁹, Dies stärkt die Wirksamkeit der EPclin-basierten Behandlungsentscheidungen.

Eine prospektive Studie an der Technischen Universität München bestätigte diese Ergebnisse in der Routineklinikpraxis.¹⁰. Bei 368 HR+/HER2-Patienten (33% vor dem Menopause) betrug die mediane Überlebenszeit 8,2 Jahre. Die fünfjährige Überlebensrate ohne entfernte Metastasen (DMFS) betrug 96,6 Prozent in der EPclin-Gruppe mit niedrigem Risiko im Vergleich zu 85,5 Prozent in der Gruppe mit hohem Risiko (Hazard Ratio 2,21; p = 0,005). Insbesondere erhielten 67% der hochrisikopatienten adjuvante Chemotherapie, was es ermöglicht, die prospektive Nutzen-Risiko-Analyse in dieser Studie durchzuführen. Die fünfjährige Krankheitsfreiheit (DFS) bei hochrisikopatienten mit Chemotherapie in EPclin betrug 89,1 Prozent im Vergleich zu hochrisikopatienten in EPclin, die keine Chemotherapie erhielten; die DFS betrug bei diesen Patienten lediglich 68,9 Prozent (HR = 0,46; p = 0,036). Die Forscher bewerteten außerdem die Korrelation zwischen der EPclin-Risikoklasse und der Tumorgrad-Klasse, der Ki-67-Verteilung, der Tumorgröße und dem nodalen Status. Sie stellten fest, dass es nur eine schwache Korrelation mit der Tumorgrad-Klasse (r = 0,348), dem Ki-67-Wert (r = 0,287) und der Tumorgröße (r = 0,381) und eine moderate Korrelation (r = 0,465) mit dem nodalen Status bestand. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass in dieser Kohorte die EPclin-basierte, risikoreduzierte Klassifizierung in Bezug auf die verbesserten DFS sowohl bei den Ki-67-Subtypen signifikant mit einer besseren DFS korreliert war, EndoPredict was darauf hindeutet, dass sie eine genauere Prognose als die Ergebnisse der Ki-67-Subtypen liefert. Die Studie bestätigte den prognostischen Wert von EPclin sowohl in den prä- als auch in den postmenopausalen Subgruppen.¹⁰.

Diskussion mit dem Publikum:
Dr. Klein betonte erneut die deutlich unselektierte Patientengruppe in ihrer Real-World-Evidence-Studie (RWE). Diese breite Inklusion ermöglichte eine direkte Vergleichung des prognostischen Wertes der Tumorgradung und des Ki-67 mit dem der genomischen Analyse.

Was ist die Herausforderung bei der Verweigerung der Chemotherapie bei Patientinnen vor dem Menopausealter?
Warum sind einige Ärzte immer noch zögern, bei diesen Patienten Chemotherapie auszuschließen?

Diese Zurückhaltung dürfte auf anhaltende Unsicherheit zurückzuführen sein. Bis vor wenigen Jahren bedeutete allein der Status als Prämenopausale oft eine eindeutige Indikation für eine Chemotherapie. Darüber hinaus wies PD Dr. Klein darauf hin, dass, basierend auf klinischen Erfahrungen, prämenopausale Patientinnen häufig eine aggressivere Tumormorphologie aufweisen. Aufgrund ihrer langen Lebenserwartung bestand die vorherrschende Denkweise darauf, sie mit allen verfügbaren Optionen zu behandeln. Das Paradigma ändert sich jedoch allmählich zu einem ausgewogeneren Ansatz – bei dem die Behandlungstiefe im Kontext der Erhaltung der optimalen Lebensqualität berücksichtigt wird.

Während der Diskussion stellte ein Zuhörer die Frage, wie zuverlässig Genexpression-Tests bei prämenopausalen Patientinnen mit Lymphknotenveränderungen sind. Insbesondere fragten sie, ob die Experten ein Ergebnis mit geringem Risiko bei einem pT2-Tumor mit drei positiven Lymphknoten vertrauen könnten.

PD Dr. Klein antwortete, dass sie viele prämenopozale Patientinnen mit Knotenpositivität getestet habe, aber noch nie ein EPclin-Risikolimit-Ergebnis in einem Fall mit N=3 gefunden habe. Bei Patienten mit nur einem positiven Lymphknoten (N=1) vertraute sie jedoch einem Risikolimit vollständig. Im Gegensatz dazu ging die Diskussion um die Frage, ob eine Chemotherapie für einen klinisch niedrigen bis mittelständigen Risikopatienten weiterhin empfohlen werden sollte, wenn der genomische Test ein hohes Risiko anzeigt. PD Dr. Klein erklärte, dass sie in jedem Fall das genomische Testverfahren anwenden würde, da sie wiederholt beobachtet habe, dass ein personalisiertes molekuläres Profil eine genauere prognostische Beurteilung lieferte als allein klinisch-pathologische Faktoren.

Fazit:

Fazit: Der EPclin-Score bleibt ein entscheidender Bestandteil bei der Gestaltung der adjuvanten Therapie bei Frauen vor dem Menopause mit HR+/HER2-Erkrankungen im Frühstadium des Brustkrebses. Er ermöglicht die bessere Identifizierung derjenigen, die von einer intensiveren Behandlung – einschließlich Chemotherapie und OFS – profitieren könnten, und hilft gleichzeitig, übermäßige Behandlung bei Patienten mit geringem Risiko zu vermeiden. Dennoch müssen neben molekularen Befunden stets die individuellen Präferenzen der Patienten und die Lebensqualität berücksichtigt werden.

Um weitere Informationen zu diesem Thema aus der spannenden Diskussion unserer Experten zu erhalten, sehen Sie sich bitte die Aufzeichnung des Webinars an.

Die individuelle Behandlung von Frauen in der Premenopause: Gibt es noch eine Rolle für die Genexpressionstests?

Referenzen

1. Pagani O., et al. J. of Clin Oncol. 2023 Prabhu et al.: Die Untersuchung der biologischen Heterogenität bei hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Brustkrebserkrankungen anhand von Genexpressionsparametern identifiziert unbeseitigbare Tumore in fortgeschrittenen Stadien. Translational Oncology. 2017.
2. Pagani et al.: Adjuvantes Exemestan mit Ovarialsuppression bei prämenopausalen Brustkrebspatientinnen: Langzeitfolgen der kombinierten TEXT- und SOFT-Studien. J Clin Oncol. 2023.
3. Loibl S. et al.: Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2023
4. Mit Genehmigung der NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) für Brustkrebs v. 3.2025 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2025. Alle Rechte vorbehalten. Zugriff am [17. Juli 2025]. Um die aktuellste und vollständige Version der Richtlinie einzusehen, besuchen Sie die Website von NCCN.org.
5. Filipits M. et al.: A New Molecular Predictor of Distant Recurrence in ER-Positive, HER2-Negative Breast Cancer Adds Independent Information to Conventional Clinical Risk Factors. Clin. Cancer Res. 2011
6. Filipits et al.: Prediction of Distant Recurrence using EndoPredict among Women with ER+, HER2- Node- Positive and Node-Negative Breast Cancer Treated with Endocrine Therapy Only. Clin Cancer Res. 2019
7. Constantinidou A. et al.: Clinical Validation of EndoPredict in Pre-Menopausal Women with ER-Positive, HER2-Negative Primary Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2022
8. Vázquez-Juarez D. et al.: Nachbehandlung einer zukünftigen Kohorte von mexikanischen Frauen im Premenopausealter mit Brustkrebs, die eine gezielte adjuvante Behandlung mit dem EndoPredict Assay erhielten. Cancer Res 2022
9. Martin M. et al.: Klinische Validierung des EndoPredict-Tests bei knotenpositiven, mit Chemotherapie behandelten ER+/HER2- Brustkrebspatientinnen: Ergebnisse der GEICAM 9906-Studie. Breast Cancer Res. 2014
10. Klein, E. et al.: Langzeit-Ergebnisse mit As EndoPredict -Risk-Stratifizierung und Hemotherapie als Entscheidungshindernis bei hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Frühstadium-Mammakarzinomen. Breast Cancer Res Treat. 2024

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