Blog Navegando por ER+ HER2- Una serie de webinars sobre el cáncer de mama temprano
Adaptación del tratamiento para pacientes premenopáusicas – ¿Todavía existe un papel para la prueba de expresión génica?
Presentadores:
Michalis Kontos, profesor de Cirugía mamaria y general, Universidad Nacional y Kapodistrian de Atenas, y Dra. Evelyn Klein, clínica y policlínica de ginecología de la Universidad Técnica de Munich.
Resumen:
El cáncer de mama, particularmente la enfermedad positiva para receptores hormonales (HR+) en estadio temprano y negativa para HER2, muestra una heterogeneidad biológica significativa. En las pacientes premenopáusicas, las decisiones de tratamiento están influidas tanto por factores oncológicos como por circunstancias individuales de la vida. La estratificación molecular del riesgo mediante el puntaje EPclin, que combina un perfil molecular de 12 genes con parámetros clínicos, respalda la planificación del tratamiento personalizado. Estudios recientes han demostrado que muchas pacientes premenopáusicas clasificadas como de bajo riesgo EPclin presentan excelentes resultados sin quimioterapia. Un estudio prospectivo de la Universidad Técnica de Munich confirmó aún más el valor pronóstico de EPclin, mostrando un beneficio significativo de la quimioterapia en pacientes de alto riesgo. Además, EPclin proporcionó información pronóstica más precisa que marcadores tradicionales como Ki-67 y el grado tumoral. En general, EPclin sigue siendo una herramienta clave para optimizar la terapia adjuventa en pacientes con cáncer de mama premenopáusico HR+/HER2-, equilibrando la intensidad del tratamiento con la calidad de vida.
Introducción:
El cáncer de mama es una enfermedad biológicamente heterogénea, particularmente en el subtipo de cáncer de mama con receptores hormonales positivos (HR+) en estadio temprano y negativo para HER2. Aunque el cáncer de mama ER+/Her2 tiene una progresión general más favorable que el cáncer de mama enriquecido con HER2 o el TNBC, aún existen subtipos moleculares que difieren significativamente en su progresión.1.
Presentación del caso:
El Dr. Klein, de la División de Patología, mostró un caso de una mujer premenopáusica de 41 años que fue consultada en julio de 2013 con una lesión de 13 mm en el seno izquierdo, detectada durante una ecografía rutinaria. La imagenología (mamografía y ecografía) mostró una lesión cerca del músculo pectoral en el cuadrante superior externo, sin evidencia clínica ni ecográfica de compromiso de los ganglios linfáticos axilares.
La biopsia central reveló un carcinoma ductal invasivo, de grado 2, con positividad a los receptores hormonales (ER 100%, PR 80%) y un Ki-67 de 18%. La paciente fue operada conservando el seno con biopsia de los ganglios linfáticos sentineles. La histología mostró DCIS extensa y implicó los márgenes, lo que motivó dos reexciones (cranial y caudal), que aún no lograron obtener márgenes claros. Luego se realizó una mastectomía subcutánea con reconstrucción basada en implantes.
La patología final reveló un carcinoma invasivo multifocal de grado 2 con DCIS extensa, márgenes limpios y micrometastasis en uno de los tres ganglios sentineles (pN0(mi 1/3)). El estado receptor se actualizó a ER 100%, PR 70%, HER2 1+, y Ki-67 25%.
Un análisis (EndoPredict EPclin) reveló una puntuación de bajo riesgo de 2,2, lo que corresponde a un riesgo de recurrencia a 4% años tras el tratamiento endocrino solo. Sobre la base de estos hallazgos, el comité multidisciplinario de oncología recomendó el tratamiento endocrino con tamoxifeno durante cinco años.
El paciente siguió tomando tamoxifeno durante un poco más de cinco años y, al momento de la última revisión realizada en el verano de 2023, sigue libre de la enfermedad diez años después del diagnóstico inicial.
Discusión del caso:
El profesor Kontos y el Dr. Klein discutieron la posibilidad de incluir la supresión de la función ovárica (OFS) en casos como el presentado. En 2013 los datos de SOFT y TEXT aún no habían sido publicados.2, que era la razón para el uso de tamoxifeno únicamente. Debido al perfil de riesgo intermedio clínico de este paciente, la incorporación de OFS habría sido al menos discutida hoy.
Evidencia científica sobre la prueba de expresión génica en mujeres en premenopausia:
El profesor Kontos explicó que, en las pacientes en premenopausia, las decisiones sobre el tratamiento no solo se ven influidas por factores oncológicos, sino también por circunstancias individuales de la vida, como los deseos de fertilidad, las responsabilidades familiares, el impacto de la quimioterapia en la apariencia física y el bienestar general, las interrupciones en la carrera profesional y las interacciones sociales. A menudo, la quimioterapia se percibe como más onerosa que la cirugía.
La estratificación molecular basada en análisis de expresión génica, especialmente utilizando el puntaje EPclin (una combinación de un puntaje molecular de 12 genes y parámetros clínicos), se ha convertido en una herramienta importante para la planificación del tratamiento personalizado. Las directrices clínicas internacionales como ESMO3 o NCCN4 reconocen que las pacientes premenopáusicas, incluso con enfermedad N1, pueden ser de bajo riesgo y, por lo tanto, en última instancia, pueden prescindir de la quimioterapia además del tamoxifeno (TAM) o el inhibidor de la aromatasa (AI) y de la supresión de la función ovárica (OFS). Además de los factores clínicos-patológicos, se recomiendan firmas genómicas como EndoPredict la HER2 para determinar el riesgo individual de recurrencia.5,6
En un estudio de Constantinidou et al. (2022), 65% pacientes en premenopausia fueron clasificados como de bajo riesgo EPclin. Este grupo presentaba una tasa de recurrencia distante a los 10 años significativamente más baja (3%) en comparación con el grupo de alto riesgo (24%), incluso sin recibir quimioterapia. Una análisis exploratorio también indicó un posible beneficio de la supresión de la función ovárica (OFS) solo en los pacientes de alto riesgo EPclin.7
Otra confirmación proviene de un estudio de cohorte mexicano que respaldó la validez predictiva de la puntuación EPclin8. De manera similar, el estudio GEICAM/9906 demostró resultados consistentes entre pacientes pre- y posmenopáusicas, incluso en el caso de la enfermedad con nódulos positivos.9, Esto refuerza la utilidad de las decisiones de tratamiento guiadas por EPclin.
Un estudio prospectivo realizado en la Universidad Técnica de Múnich validó aún más estos hallazgos en la práctica clínica habitual.10. De los 368 pacientes con HR+/HER2- (33% antes de la menopausia), la mediana de seguimiento fue de 8,2 años. La supervivencia libre de metástasis a cinco años (DMFS) fue de 96,6% en el grupo de bajo riesgo EPclin, frente a 85,5% en el grupo de alto riesgo (razón de riesgo 2,21; p = 0,005). Es notable que 67% de los pacientes de alto riesgo recibieron quimioterapia adjuvantaria, lo que permite analizar la ventaja prospectiva de la quimioterapia en este estudio. La tasa de supervivencia libre de enfermedad (DFS) a cinco años en los pacientes de alto riesgo EPclin que recibieron quimioterapia fue de 89,1%, en comparación con los pacientes de alto riesgo EPclin que no recibieron quimioterapia, con una DFS de solo 68,9% (razón de riesgo = 0,46; p = 0,036). Los investigadores también evaluaron la correlación entre la clase de riesgo EPclin y la gravedad tumoral, la distribución de Ki-67, el tamaño del tumor y el estado nodal. Observaron que solo había una débil correlación con la gravedad tumoral (r = 0,348), Ki-67 (r = 0,287) y tamaño del tumor (r = 0,381) y una correlación moderada (r = 0,465) con el estado nodal. Los autores concluyeron que, en esta cohorte, la clasificación EPclin de bajo riesgo se asoció significativamente con una mejoría en la DFS en ambos subtipos de Ki-67, lo que indica que EndoPredict proporciona una estimación más precisa del pronóstico que la proporcionada por los subtipos de Ki-67. El estudio confirmó el valor pronóstico de EPclin tanto en los subgrupos pre-como postmenopáusicos.10.
Discusión con el público:
La Dra. Klein subrayó una vez más la notable población de pacientes no seleccionada que se incluyó en su estudio de evidencia del mundo real (RWE). Esta amplia inclusión permitió realizar una comparación directa del valor pronóstico de la gradación tumoral y del Ki-67 con el de el ensayo genómico.
¿Cuál es el desafío de no administrar quimioterapia a pacientes en premenopausia?
¿Por qué algunos médicos siguen reacios a omitir la quimioterapia en estos pacientes?
Esta reticencia probablemente se debe a la persistente incertidumbre. Hasta hace apenas unos años, el simple hecho de estar en premenopausia a menudo implicaba una indicación clara para la quimioterapia. Además, el Dr. Klein señaló que, según la experiencia clínica, las pacientes en premenopausia suelen presentar una biología tumoral más agresiva. Dado su largo período de vida, la mentalidad predominante era tratarlas con todas las opciones disponibles. Sin embargo, el paradigma está gradualmente cambiando hacia un enfoque más equilibrado, considerando la intensidad del tratamiento en el contexto de mantener la calidad de vida óptima.
Durante la discusión, un miembro del público planteó la cuestión de la fiabilidad de los ensayos de expresión génica en pacientes premenopáusicas con afectación de ganglios linfáticos. En concreto, preguntaron si los expertos confiarían en un resultado de bajo riesgo en un tumor de pT2 con tres ganglios linfáticos positivos.
La Dra. Klein respondió que había probado a muchos pacientes premenopáusicos con nódulos positivos, pero nunca había encontrado un resultado de bajo riesgo en un caso con N=3. Sin embargo, en pacientes con solo un nódulo linfático positivo (N=1), confiaría plenamente en un resultado de bajo riesgo. Por el contrario, la discusión giró en torno a la cuestión de si se debería seguir recomendando la quimioterapia para un paciente con riesgo clínico bajo a moderado si la prueba genómica indica un alto riesgo. La Dra. Klein declaró que, en cualquier caso, seguiría el análisis genómico, ya que ha observado repetidamente que un perfil molecular personalizado proporciona una evaluación pronóstico más precisa que los factores patológicos clínicos por sí solos.
Conclusión:
En conclusión, el puntaje EPclin sigue siendo un componente crucial para adaptar la terapia adjuventa a mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano de HR+/HER2- . Permite identificar mejor a quienes podrían beneficiarse de un tratamiento intensificado —incluyendo quimioterapia y OFS— mientras ayuda a evitar un tratamiento excesivo en pacientes de bajo riesgo. Sin embargo, más allá de los hallazgos moleculares, siempre deben tenerse en cuenta las preferencias individuales del paciente y las consideraciones relacionadas con la calidad de vida.
Para obtener más información sobre este tema a través de la interesante discusión de nuestros expertos, por favor vea la grabación del webinar.
Referencias
- Pagani O, et al. J. of Clin Oncol. 2023 Prabhu et al.: Desglosando la heterogeneidad biológica en el cáncer de mama HER2 negativo positivo a los receptores de hormonas mediante marcadores de expresión génica identifica tumores indolentes en el estadio tardío de la enfermedad. Translational Oncology. 2017.
- Pagani et al.: Exemestano adyuvante con supresión ovárica en cáncer de mama premenstrual: seguimiento a largo plazo de los ensayos TEXT y SOFT combinados. J Clin Oncol. 2023.
- Loibl S. et al.: Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2023
- Con permiso de las Directrices Clínicas NCCN en Oncología (NCCN Guidelines®) para el Cáncer de Mama v.3.2025 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2025. Todos los derechos reservados. Accedido el [17 de julio de 2025]. Para consultar la versión más reciente y completa de la guía, vaya online a NCCN.org.
- Filipits M. et al.: A New Molecular Predictor of Distant Recurrence in ER-Positive, HER2-Negative Breast Cancer Adds Independent Information to Conventional Clinical Risk Factors. Clin. Cancer Res. 2011
- Filipits et al.: Prediction of Distant Recurrence using EndoPredict among Women with ER+, HER2- Node- Positive and Node-Negative Breast Cancer Treated with Endocrine Therapy Only. Clin Cancer Res. 2019
- Constantinidou A. et al.: Clinical Validation of EndoPredict in Pre-Menopausal Women with ER-Positive, HER2-Negative Primary Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2022
- Vázquez-Juarez D. et al.: Seguimiento de una cohorte prospectiva de mujeres premenopáusicas mexicanas con cáncer de mama que recibieron tratamiento adyuvante guiado mediante el EndoPredict ensayo. Cancer Res 2022
- Martin M. et al: Clinical validation of the EndoPredict test in node-positive, chemotherapy-treated ER+/HER2- reast cancer patients: results from the GEICAM 9906 trial. Breast Cancer Res. 2014
- Klein, E. et al.: Datos de resultados a largo plazo utilizando EndoPredict como biomarcador de decisión de estratificación de riesgo y hemodiálisis en cáncer de mama temprano positivo en receptores de hormonas y negativo para HER2. Breast Cancer Res Treat. 2024
Principales conclusiones
- El cáncer de mama en pacientes en premenopausia muestra una heterogeneidad biológica que influye en las decisiones de tratamiento.
- El puntaje EPclin ayuda a personalizar el tratamiento, permitiendo que muchos pacientes de bajo riesgo eviten la quimioterapia.
- Estudios recientes respaldan el valor pronóstico de EPclin al adaptar el tratamiento a los pacientes con cáncer de mama HR+/HER2-.
- Las discusiones ponen de relieve la importancia de las circunstancias y las preferencias individuales en la planificación del tratamiento.
- En última instancia, EPclin ayuda a equilibrar el tratamiento eficaz con las consideraciones relacionadas con la calidad de vida en pacientes premenopáusicas.
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